七月，镇守黄河的元军义兵万户田丰起义，占领济宁，旋即在元军的反攻下，济宁被另一位义兵万户夺去，田丰不得已从巨野城退出，前往济、濮一带。
九月，田丰领兵进攻东昌路。
这年冬天，棣州元军义兵千户余宝起义。
赶来增援的元朝太尉努都尔噶躲在东昌，不敢迎战。
至正十八年正月，东平路被田丰攻克。
元朝南北漕运的咽喉被切断。
不久，在益都西南的好石桥，毛贵击退元军将领布兰奚的进犯，迫使其躲进济南城，不敢出战。
与此同时，在元军内部，布兰奚和董抟霄之间的矛盾也日渐激化，董抟霄向元朝廷告老，将军队交给弟弟带领。
后来，董抟霄被调往河北，去镇守长芦盐场。
毛贵在山东的辉煌战果，令起义军大受鼓舞。
至正十七年六月，刘福通决定发兵北伐。
毛贵所率的东路军，作为助力直逼大都。
关先生、破头潘、冯长舅带领中路军出兵河北、山西一带。
并且派白不信、大刀傲、李喜喜增援李武、崔德统领的的西路军。
至正十八年二月，毛贵率兵进入河北，先后攻占清州、沧州，进抵长芦镇。
此时，布兰奚所率的元军仍驻扎在济南附近，成为毛贵的后顾之忧，而且东、西两路军也未能形成对毛贵的有效配合。
毛贵担心孤军深入，粮草供给不力，于是挥师返回，攻入济南。
而田丰也接连攻克济宁、东昌。
三月，毛贵再次夺取般阳路。
捷报频传，刘福通令三路兵马继续北进，并且亲自带兵围攻汴梁。
毛贵奉命再次北征。
在河北南皮县，毛贵与董抟霄、董昂霄兄弟不期而遇，
毛贵带兵趁夜发起进攻，董抟霄、董昂霄在激战中丧生。
随后，毛贵先后攻占蕲州、郝州，进至枣林，包围柳林，进逼大都。
妥懽帖睦尔慌恐万分，召集群臣商议对策，是北逃？还是迁都？妥懽帖睦尔慌乱无措。
跟上次一样，毛贵仍旧缺乏东西两路军的有效支援，在柳林被击败。
再加上，山东的元军残余也在蠢蠢欲动，毛贵不得不退回山东。
田丰再次夺回益都。并且占领广平路。
八月，滕州元义兵万户王信起义。
从此，起义军完全控制山东。
小明王下令在山东设立行中书省，封毛贵为平章政事。
毛贵在长期的战斗中逐渐认识到建立稳固的后方基地的重要性，开始在实行一系列措施，进行建设。
毛贵下令设立宾兴院，任用部分元朝官员，派兵驻守各地。
在莱州设立三百六十所屯田，相互间隔三十里，井然有序，并建造上百辆运输大车，规定官田、民田皆十取其二。
而且，毛贵还下令在军事要地设置元帅府、管军万户府、管军总管府等军事机构。
与此同时，在各地设立地方行政机构，以加强管理。
各级职责明晰，有条不紊地运转，地方秩序得以恢复、稳定，为农业生产创造了有利条件。
正当形势逐步好转时，不幸发生了。
毛贵惨遭赵均用杀害。
淮安被元军夺取后，赵均用跑到山东投奔毛贵。
看到山东的形势一片大好，赵均用想取而代之，密谋将毛贵杀害。
毛贵部将续继祖收到消息后，带兵返回，为毛贵复仇，处死赵均用。
毛贵死后，山东的起义军群龙无首，引发分裂。
益都、济南附近的起义军相互攻击，陷入混乱。
只有田丰的兵力未遭受损失。
至正二十年三月，田丰统兵北进，攻占保定。
元顺帝派人前来招降，遭到田丰拒绝。
中路军将领王士诚到达山东后，与田丰发生矛盾，双方相互供给，起义军的整体实力进一步受损。”
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